Поняття фенотипу та особливості перебігу бронхіальної астми

Таран Наталя Миколаївна, кандидат медичних наук


Відносно недавно було сформульовано поняття фенотипу бронхіальної астми. Перші згадування цього терміну відносно бронхіальної астми зустрічаються в міжнародному консенсусі GІNA 2009 року перегляду. Згідно цього документу, при проведенні групового аналізу клінічних та інших характеристик астми з'явилася змога виділити декілька різноманітних фенотипів захворювання, як, наприклад, аспірин-індукована БА, фенотип астми, що схильна до частих загострень, wheezing-фенотип. На той час вівся активний пошук характерних патологічних та молекулярних особливостей фенотипів бронхіальної астми, які могли б пояснити конкретні клінічні прояви та особливості перебігу захворювання.
Історично поняттям «фенотип» визначалися видимі прояви (чи характеристики) організму, які обов'язково зумовлені взаємодією його генетичної складової та факторів зовнішнього середовища. Сам термін «фенотип» був запропонований в той же час, як і терміни «ген», «генотип», а саме у 1909 році датським генетиком Вільгельмом Йогансеном. Тому зрозуміло, що кожний пацієнт з бронхіальною астмою може мати свій особистий специфічний фенотип захворювання. Та для наукового обґрунтування поняття фенотипу астми ми маємо виділити групу таких хворих, які споріднені схожими клінічними та/або біологічними ознаками. Але і до теперішнього часу немає одностайної думки вчених з приводу даного питання.
В GINA за 2011 рік зростає розуміння уявлення гетерогенності клінічних проявів БА та іх відповіді на терапію, як базисну, так і для швидкого купування приступу. В цьому перегляді міжнародного консенсусу вперше виділяється декілька фенотипів, а саме фенотип нічної БА (механізми погіршення симптомів в нічні часи повністю не вивчені, скоріше за все це пов'язано з циркадними коливаннями рівнів гормонів в крові (адреналін, кортизон, мелатонін) та нейрогенними факторами, в ці часи знижується активність ендогенних протизапальних механізмів), фенотип кашльовой БА (єдиний симптом захворювання у таких пацієнтів - кашель, найчастіше зустрічається у дітей молодшого віку, для діагностики такого фенотипу використовують варіабельність показників ПШВ, бронхіальну гіперреактивність, визначення еозинофілів мокротиння); фенотип астми, що важко піддається лікуванню (найдискутабельніший із представлених фенотипів, існує декілька гіпотез щодо причин розвитку такої астми – нечутливість до інгаляційних глюкокортикостероїдів (ІГКС), недостатній комплаєнс між пацієнтом та лікарем, розглядаються різноманітні генетичні фактори, - але жодна з таких теорій не відповідеє на всі існуючі запитання щодо даного фенотипу).
Та все ж найбільш розповсюдженим і відомим є поділ з урахуванням механізму запалення на еозинофільний та нееозинофільний фенотипи бронхіальної астми у дітей. Більшість наукових робіт з приводу фенотипування астми було присвячено еозинофільному варіанту, який ідентифікується завдяки індукованому мокротинню у пацієнтів з бронхіальною астмою. Було продемонстровано, що у хворих на БА з еозинофільним та нееозинофільним фенотипами клінічна відповідь на лікування ІГКС відрізняється. Хоча і було доведено, що запальний фенотип є відносно стабільним у продовж певного проміжку часу, однак достовірних доказів ще недостатньо.
На теперішній час існує декілька підходів до визначення фенотипу астми, а саме - на підставі вивчення та структуризації клініко-біологічних параметрів захворювання та кластерного аналізу. Але такий підхід має певні недоліки – концентрування уваги науковця тільки на одному з проявів хвороби.
Кластерний же аналіз видається більш досконалим видом виявлення фенотипу захворювання, тому що має багатогранну статистичну структуру, що розбиває сукупність об'єктів на однорідні групи (кластери) та надає змогу їх більш детально класифікувати. Але той факт, що змінні величини все ж таки виділяються людиною-науковцем, все ж таки не можна зробити кластерний аналіз повністю безпристрасним.
Одним з перших, хто намагався ідентифікувати астму з боку фенотипових особливостей, був Wenzel:
- клінічні/ фізіологічні фенотипи. Зумовлені:
-- важкістю захворювання;
-- частотою загострень;
-- наявністю хронічного обмеження дихальних шяхів;
-- віком початку захворювання;
-- відповіддю на терапію;
- фенотипи, що зумовлені тригерами:
-- аспірин та нестероїдні протизапальні засоби;
-- алергени;
-- професійні алергени;
-- гормональні зміни (менструації);
-- фізичні навантаження;
- фенотипи, що зумовлені типом запалення:
-- нейтрофільне;
-- уозинофільне;
-- малогранулоцитарне.
В наш час активного розвитку медицини і постійного виявлення нових напрямків лікування БА дуже важливим є пошук критеріїв для призначення того чи іншого виду терапії, а саме - досягнення ситуації, коли кожен окремий вид лікування застосовувався б тільки у тих пацієнтів, які прогнозовано будуть мати більш виражений позитивний ефект. Тому основним напрямком вивчення фенотипових особливостей бронхіальної астми є пошук зв'язку між генопитом, фенотипом, механізмом розвитку захворювання та відповіддю на певний вид терапії, що в подальшому допоможе ефективно здійснювати підбір напрямку в лікуванні.
За останні десятиліття істотно змінилися уявлення про особливості формування, етіопатогенезу, класифікації та підходів до терапії БА у дітей. Великий внесок у вивчення цієї проблеми в Україні, особливо у дітей перших років життя, як найбільш складної категорії дітей у плані верифікації діагнозу, внесли дослідження, проведені професорами О.І. Ласицею, О.М. Охотніковою.
Серед основних дискусійних проблем (гігієнічна гіпотеза розвитку атопічних захворювань, запальна концепція патогенезу БА, роль інфекції в реалізації атопії і БА, підходи до антимікробної терапії) обговорюються питання диференціації так званих астма-фенотипів дитячого віку, що визначає особливості її перебігу та індивідуальні підходи до лікування. Результати ряду проведених когортних досліджень створили основу для значної частини наших знань про дитячу астму. З сучасних позицій БА є комплексним захворюванням і може виявлятися в різних клінічних формах. По-перше, це захворювання може виявлятися декількома фенотипами в залежності від віку дитини, і при цьому перебіг її нестабільний, з загостреннями і ремісіями, симптоми можуть маніфестувати в будь-якому віці, а можливо, один фенотип замінює собою інший.
Багато генів визначають проміжні фенотипи, включаючи аспекти реакції як респіраторної, так і імунної систем, що лежать в основі симптомів астми та тяжкості її перебігу. Крім того, ці гени взаємодіють з факторами навколишнього середовища, при цьому деякі форми спадкової схильності реалізуються лише за певних умов. Тому багатофакторність, а також особливості перебігу БА, що пов'язані з віковими аспектами, ускладнюють ранню діагностику захворювання.
Діагностика бронхіальної астми у дітей у віці 5 років і молодших являє собою надзвичайно складне завдання, тому що поширеність епізодів кашлю і свистячих хрипів в грудній клітці у дітей, особливо у віці до 3 років (так званий, традиційний wheezing) висока. Однак під маскою бронхообструктивного синдрому у 20-40% дітей раннього віку може приховуватися саме це тяжке захворювання.
Останніми роками з'являються повідомлення про те, що в нічний час відзначається активація запалення в дихальних шляхах, що пов'язують зі зниженням активності ендогенних протизапальних механізмів, циркадними коливаннями рівнів гормонів в крові (адреналіну, кортизолу і мелатоніну) і нейрогенні чинники, наприклад - зміна тонусу холінергічної нервової системи. Для діагностики захворювання у таких пацієнтів найбільш інформативними є: визначення варіабельності показників функції легень, бронхіальної гіперреактивності і, за можливості, визначення еозинофілів у мокротинні. Кашльовий варіант БА слід диференціювати від так званого еозинофільного бронхіта, при якому у пацієнтів спостерігається кашель та еозинофілія мокротиння, але показники функції легень при спірометрії і бронхіальна реактивність суттєво не страждають.
Бронхіальна астма, що важко піддається лікуванню, також виділена в особливий фенотип. Причини розвитку у певної частини хворих на астму цього фенотипу поки не встановлено, але є думка про нечутливість рецепторів бронхів до терапії інгаляційними глюкокортикостероїдами. Данна форма захворювання часто асоціюється з поганим комплаєнсом терапії та психологічними чи психіатричними порушеннями у пацієнтів. Проте в деяких випадках вона може бути обумовлена генетичними чинниками. У цих хворих БА важко піддається лікуванню з самого початку захворювання, а важка бронхіальна обструкція призводить до утворення «повітряних пасток» та гіпервентиляції. Для морфологічних змін данної форми характерним є збільшення числа нейтрофілів, ураження бронхів дрібного калібру і більш виражені структурні зміни.
Останнім часом, зростає розуміння гетерогенності клінічних проявів бронхіальної астми та їх відповіді на проведену терапію. Це явище описують з точки зору фенотипу - сукупності характеристик, що виникають у результаті взаємодії між генетичними властивостями організму і факторами навколишнього середовища. Велика кількість наукових робіт досліджує запальний фенотип та демонструє різку клінічну відповідь на застосування ІГКС і певний рівень прозапальних маркерів. Як виявилося, запальний фенотип є відносно стабільним протягом тривалого часу, проте даних, що підтверджують цей факт, ще недостатньо, попри те, що ідентифікація запального фенотипу може допомогти пацієнтам з БА досягти контролю над захворюванням.
Та насамперед треба пам'ятати, що остаточна діагностика БА потребує проведення диференційної діагностики з такими захворюваннями, як гастроезофагальний рефлюкс, постназальний затік, хронічний синусит, дисфункція голосових зв'язок, а також з кашлем при прийомі пацієнтом інгібіторів АПФ, а у дітей перших років життя слід виключати вроджені хвороби.



Другие статьи автора:

Сучасні уявлення про поширеність та етіопатогенетичні механізми бронхіальної астми у дітей

Сучасні підходи до діагностики бронхіальної астми

Прочитано 960 раз